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Mantero Belard / 2021

Maria José Diógenes

Maria José Diógenes

Maria José Diógenes

Mantero Belard 2021

PROJETO

TAT-TrkB, um novo composto neuroprotetor na luta contra a doença de Alzheimer

INSTITUIÇÃO PROPONENTE

Instituto de Medicina Molecular João Lobo Antunes

INSTITUIÇÕES ENVOLVIDAS

> Associação da Faculdade de Farmácia para a Investigação e Desenvolvimento (FARM-ID)
> Faculdade de Ciências da Saúde da Universidade da Beira Interior (FCSaúde-UBI)
> Faculdade de Engenharia da Universidade do Porto (FEUP)
> Universidade de Coimbra (UC)
> Associação para a Investigação e Desenvolvimento da Faculdade de Medicina (AIDFM)
> Associação do Instituto Superior Técnico para a Investigação e Desenvolvimento (IST-ID)

RESUMO DO PROJETO

O fator neurotrófico BDNF e o seu recetor, TrkB-FL, constituem um dos mais importantes sistemas neuroprotetores, promovendo a aprendizagem e a memória. Este sistema está comprometido na Doença de Alzheimer (AD). Verificámos que, nesta doença, ocorre a clivagem do TrkB-FL, o que origina dois fragmentos: um recetor truncado e um fragmento intracelular (TrkB-ICD). Esta clivagem resulta na diminuição dos níveis de TrkB-FL, o que implica a redução da neuroprotecção, e origina o TrkB-ICD que é biologicamente ativo. Este fragmento acumula-se no núcleo, exibe atividade de tirosina cinase, afeta a expressão génica e, quando expresso no hipocampo de ratinhos, prejudica a aprendizagem e a memória.

Detetámos, em amostras de cérebro post mortem de doentes com AD, um aumento nos níveis do fragmento TrkB-ICD com a progressão doença. Além disso, a análise do líquor revelou níveis mais elevados de TrkB-ICD em pacientes com AD quando comparados com indivíduos sem AD. Desenvolvemos um novo composto, TAT-TrkB, que atravessa a barreira hematoencefálica, evita a clivagem do TrkB-FL e recupera as ações do BDNF in vitro, ex vivo e in vivo (estudo piloto).

Neste momento, é necessário confirmar o potencial terapêutico deste composto através de estudos in vivo de farmacocinética, toxicidade e eficácia. Também é crucial estudar se a análise dos níveis de TrkB-ICD no líquor e/ou sangue pode ser utilizada para monitorizar a intervenção farmacológica. Adicionalmente, por forma a ultrapassar os problemas de extrapolação dos resultados obtidos em animais para seres humanos, testaremos a eficácia do TAT-TrkB em organóides derivados de células humanas.

EQUIPA

> Leonor Pedro Oliveira Ribeiro Rodrigues
> Sara Inteiro de Oliveira
> Paulo Jorge Pereira Alves Paixão
> Gilberto Lourenço Alves
> Nuno Miguel Elvas Neves Silva
> Rui Manuel Amaro Pinto
> Bruno José Fernandes Oliveira Manadas
> Alexandre Valério de Mendonça
> Joana Angélica de Sousa Loureiro
> Maria do Carmo Pereira
> Ruy Miguel Sousa Soeiro de Figueiredo Ribeiro
> Tiago Rodrigo da Costa Coelho
> Mafalda Ferreira Manso
> Carolina de Almeida Borlido
> Maria Margarida Fonseca Rodrigues Diogo